Peut-on arrêter les traitements immunologie-modulateurs si le patient est blanchi ?

Peut-on arrêter les traitements immunomodulateurs au cours du psoriasis modéré à sévère ?

D’après la communication du Pr hervé Bachelez

Quels sont les traitements biologiques du psoriasis modéré à sévère remboursés en France en 2017 ?

Anti TNF alpha : Infliximab/Adalimumab/Etanercept

Anti Il 12 il23 : Ustekinumab

Anti IL17A : Secukinumab/Ixekizumab

Est-il préférable de proposer un schéma continu ou intermittent dans le psoriasis ? Quelle est la stratégie optimale à long terme ?

Il n’existe pas à l’heure actuelle d’étude permettant de statuer sur la stratégie à long terme à privilégier. On peut extraopler sur la base de résultats de certaines grandes études étudiant des schémas intermittents versus continus.

L’étude EXPRESS II (1) étudiant l’efficacité de l’infliximab dans le psoriasis montre une supériorité du schéma continu versus schéma intermittent.

Dans l’étude CRYSTEL(2) s’intéressant à l’étanercept, l’amélioration moyenne du PASI à 54 semaines est significativement supérieure dans le groupe traitement continu vs séquentiel mais cette différence minime est sans pertinence clinique.

L’étude REVEAL (3) étudie dans la troisième partie de l’essai le traitement par adalimumab en continu versus interruption+retraitement. En cas d’arrêt et de retraitement, un retour au PASI 75 est possible dans 89% des cas sans rechute clinique et 69% des cas avec rechute clinique.

Dans l’étude de phase II étudiant l’efficacité du Risankizumab versus l’Ustekinumab dans le psoriasis (4), le temps médian de perde de la réponse PASI 90 était de 309 jours et 345 jours (respectivement pour risankizumab 90 et 180 mg) versus 112 jours pour ustekinumab.

Ainsi, l’absence de destruction de l’organe cible au cours du psoriasis laisse une grande flexibilité au prescripteur.

Les impacts de la maladie sur la vie du patient doivent être bien pesés (psychique, professionnel, personnel) et la discussion d’arrêt peut être évoquée en cas de très bon contrôle de la maladie (PASI 90 ? PASI 100 ?)

Il n’existe pas de biomarqueur susceptible de refléter le contrôle à long terme de la maladie.

De nouvelles classes thérapeutiques telles que les anti IL23p19 semblent susceptibles de modifier les stratégies et permettront peut-être de proposer des traitements « à la demande ».

1 – Menter A et al. JAAD 2006

2 – Ortonne et al. Expert Rev Dermatol 2008

3 – Papp et al. JEADV 2013

4 – Papp et al. NEJM 2017

La désescalade thérapeutique dans les MICI

D’après la communication du Dr Jérome Filippi

Contrairement au psoriasis, dans les MICI le risque de destruction de l’organe cible est préoccupant. Il y a donc plusieurs raisons de tendre vers une désescalade thérapeutique : la nécessité d’obtention d’une rémission durable, l’amélioration de la tolérance (en termes de diminution du risque d’infections, de cancers, d’effets indésirables sévères …), le cout, et souvent le souhait du patient.

Le but est d’éviter la survenue de dégâts organiques et fonctionnels irréversibles

L’étude CALM (1) est la première étude à montrer qu’avec une surveillance serrée clinique et biologique, on observe plus de rémissions endoscopiques dans la maladie de Crohn. Cette surveillance comprenait le suivi de la calprotectine fécale et de la CRP. La calprotectine fécale est le marqueur permettant de guider au mieux l’optimisation thérapeutique.

1 – Réduction de doses des traitements dans la maladie de Crohn :

La dose de corticoïdes doit être rapidement réduite.

La réduction de dose d’immunosuppresseur n’est pas recommandée, excepté en cas de taux de 6-TGN supra-thérapeutiques.

La réduction de dose d’anti-TNF ou l’augmentation d’intervalle semble possible chez un malade en rémission ayant des taux résiduels élevés.

Les patients recevant trois immunomodulateurs incluant corticoïdes, immunosuppresseurs et anti-TNF sont à risque élevé d’infections opportunistes (prévention de la pneumocystose recommandée). Auquel cas, les corticoïdes sont à suspendre le plus tôt possible.

2 – Arrêt des traitements dans la maladie de Crohn :

L’étude IMID (3), a comparé chez 80 patients avec maladie de crohn en rémission, traitées par combothérapie incluant de l’infliximab pendant plus de 6 mois, l’arrêt versus le maintien du traitement immunosuppresseur. Aucune différence significative n’a été notée entre les les deux groupes.

Une autre étude par Drobne D et al (4) a montré l’importance du dosage des taux résiduels d’infliximab au moment de l’arrêt de l’immunosuppresseur.

L’essai STORI (5) s’est intéressé à l’arrêt de l’infliximab dans la maladie de Crohn. Les facteurs associés à la rechute identifiés étaient :

– Hb ≤ 14,5 g/dL

– Leucocytes > 6000/mm3

– CRP ≥ 5 mg/L

– Calprotectine fécale ≥ 300 μg/g

– CDEIS > 0 (Crohn Disease Endoscopic Index of Severity)

– TRI ≥ 2 mg/L

L’essai SPARE dont les résultats sont encore en attente permettra sans doute de trancher dans les différentes attitudes thérapeutiques.

Concernant l’arrêt d’un anti TNF chez un patient traité en combothérapie, celui-ci ne peut s’envisager que chez un patient en rémission profonde clinique biologique et endoscopique depuis au moins 12 mois. Le dosage des taux résiduels d’infliximab ou d’adalimumab peut avoir un intérêt particulier dans ce contexte (2).

A noter que les études réalisées ont quasi-exclusivement été menées sur la combinaison AZA + IFX. Il est difficile d’extrapoler ces résultats au méthotrexate ou à l’adalimumab.

Il y a par ailleurs peu de données dans la RCH et dans la MC fistulisante.

Chez les patients traités en monothérapie, l’arrêt de tout traitement peut être intéressant notamment après 65 ans chez les patients traités par Azathioprine pour diminuer les risques de lymphomes, d’autant qu’en cas de reprise du traitement pour rechute, l’efficacité est maintenue (6).

Des traitements intermittents par anti TNF sont également envisageables en arrêtant les antiTNF en cas de rémission clinique et biologique (calprotectine fécale et CRP) et en les reprenant en cas de récidive clinique ou de ré ascension des marqueurs biologiques (8).

L’étude CURE montre qu’un usage précoce de l’adalimumab dans la maladie de Crohn permet l’obtention et le maintien d’une rémission profondes clinique biologique et endoscopique.

Les résultats de l’étude Regain sont en attente. Cette étude chez des patients ayant un re-traitement par infliximab ou adalimumab après son arrêt pour perte de réponse ou intolérance dans la maladie de crohn luminale compte déjà plus de 100 patients inclus

Ainsi, avant d’envisager une désescalade thérapeutique, il est nécessaire de prendre en compte :

– la maladie , sa sévérité et les conséquences d’une éventuelle rechute

– le retraitement, son efficacité et sa tolérance

– les paramètres biologiques : CRP, calprotectine fécale, dosages pharmacologiques des traitements.
Des essais prospectifs sont actuellement en cours dans le cadre du GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif).

1 – JF Colombel et al. The Lancet. Dec 2017

2 – Pariente B, Laharie D. APT 2014

3 – Van Assche G et al. Gastroenterology 2008

4 – Drobne D et al CGH 2014

5 – Louis E et al. Gastroenterology 2012

6 – Treton X et al. CGH 2009

7 – Kennedy NA et al. APT 2016

8 – Papamichael K et al WJG 2015

Arrêt des traitements dans la polyarthrite rhumatoïde

D’après la communication du Dr Jean Sibilia

L’attitude thérapeutique optimale dans une médecine personnalisée est centrée sur le malade et non sur la maladie. L’objectif est donc de trouver la bonne molécule pour le bon patient.

L’avènement des biothérapies dans la prise en charge de la PR a révolutionné la prise en charge de la maladie en permettant des rémissions, mais pas de guérisons.

Les recommandations de la SFR 2014 précisent :

Recommandation 1 : L’objectif de la prise en charge doit être l’obtention et le maintien de la rémission clinique ou à défaut un faible niveau d’activité

Recommandation 14 : En cas de rémission ou faible activité maintenue au moins 6 mois sous biomédicament, l’espacement progressif des administrations ou la réduction de posologie du traitement peuvent être envisagés

Les objectifs thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde sont donc divers :

  • Contrôler l’activité de la maladie
    • Faible niveau d’activité DAS 28<3,2 stable dans le temps
    • Rémission clinique DAS 28 < 2,6 stable dans le temps
  • Prévenir et contrôler les lésions structurales
    • Absence de progression des lésions radiologiques existantes
    • Absence de survenue de nouvelles lésions
  • Préserver la qualité et l’espérance de vie du patient
    • Contrôler la douleur
    • Amélioration ou stabilisation du handicap fonctionnel
    • Limitation des conséquences psychosociales
    • Réduire les co-morbidités, notamment le risque cardiovasculaire
  • Limiter les effets délétères des traitements
    • Réduire ou annuler les corticoïdes
    • Arrêter les AINS

Les deux piliers de la réflexion stratégique sont :

  • Le rapport bénéfice/risque
  • Le rapport cout/efficacité.

L’étude STRASS (1) a étudié les stratégies de décroissance/d’espacement de l’étanercept et de l’adalimumab dans la PR établie.

Dans cet essai randomisé contrôlé, 138 PR en rémission sous étanercept ou adalimumab ont été incluses et comparait 2 bras : maintien ou espacement progressif trimestriel des injections d’antiTNF en fonction du DAS 28. Cette étude montre que la stratégie d’espacement des injections d’anti TNF expose au risque accru de rechute de la PR, justifiant un retour au palier antérieur.

L’étude GUEPARD (2) étudiant l’intérêt d’un traitement d’induction par adalimumab associé ou non au méthotrexate dans une PR débutante (<6 mois) chez 68 patients avec DAS 28>5,1.

Cette étude montre que l’adalimumab permet une action plus rapide son intérêt en cure courte dans une PR débutante sévère n’est pas démontré.

Globalement, dans la PR, la meilleure solution semble être une stratégie de réduction des doses (4)

En cas de rémission dans la PR, il convient de hiérarchiser les objectifs :

  • Arrêter les AINS
  • Arrêter les corticoïdes si possible
  • Espacer (ou arrêter) les traitements de fond

Le choix du traitement de fond à arrêter dépend de la PR et de la tolérance du traitement

La rémission complète (DAS, SDAI ou SJC) justifie de réduire les doses (ou espacer les injections), voire parfois arrêter… mais c’est rarement possible sauf dans les formes débutantes

Le maintien d’un traitement « minimal » dans une PR établie est le plus souvent nécessaire.

1 – Fautrel et al. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):59-67

2 – Soubrier et al. Rheumatology (Oxford) 2009 Nov;48(11):1429-34

3 – Smolen JS et al. Lancet 2014 ;383(9914):321-32

4 – Henaux S et al ; Annal rheum Dis 2017;0:1-8

Dermatite Atopique

D’après la communication du Dr Nathalie Quiles

La dermatite atopique (DA) est la dermatose la plus fréquente chez l’enfant avec une prévalence de 12 à 15 % en France et même de 20% avant 7 ans

Il s’agit de la première cause de consultation en dermato-pédiatrie

L’atopie est une maladie systémique (asthme, rhinite, conjonctivite)

C’est également une pathologie associée à des comorbidités neuropsychiatriques (3 fois plus de troubles hyperactivité avec déficit de l’attention et 9 fois plus de troubles autistiques) et cardio-vasculaires.

La DA concerne 4,65% des adultes en France parmi lesquels 2 à 8% présentent des formes sévères. La prévalence a triplé en 30 ans dans les pays développés.

La physiopathologie de la DA est complexe et fait intervenir :

  • l’immunité innée et adaptative :le profil de réponse est de type Th2 à la phase aiguë et de type Th1 à la phase chronique
  • L’environnement et notamment les infections staphylococciques
  • La dysbiose des microbiomes intestinaux et cutanés
  • Des facteurs génétiques avec anomalie fonctionnelle de la barrière cutanée par défaut d’expression et de fonction d’une protéine, la filaggrine.

Le diagnostic est clinique, souvent facile, mais le traitement dépend de la sévérité.

L’ éducation thérapeutique (ETP) est indispensable quelle que soit la sévérité de la maladie

Chez les nouveaux nés à risque, l’application d’un émollient quotidien diminue le risque de DA de 32 à 50 % à 9 mois (1) 

La corticophobie est à gérer chez l’enfant voire chez l’adulte…

Traitement selon la sévérité (2,3):

1 – DA légère, ou transitoire = SCORAD inférieur à 25

  • ETP
  • Emollients au moins une fois par jour
  • Dermocorticoïdes pendant les poussées, par définition peu nombreuses.
  • Les inhibiteurs de calcineurine : plus de remboursement chez l’enfant
  • Antihistaminiques : traitement de courte durée du prurit par effet sédatif. Aucun autre effet n’a été démontré

2 – DA modérées, ou récidivantes = SCORAD entre 25 et 50

  • ETP
  • Emollients
  • Anti-inflammatoires topiques (DC et inhibiteur de la calcineurine) : pendant les poussées et en traitement d’entretien
  • Photothérapie
  • Soutien psychologique
  • Cures climatiques

3 – DA sévères= SCORAD >50

  • Hospitalisation
  • ETP
  • Emollients
  • Soutien psychologique
  • Cures climatiques
  • Immunosuppresseurs systémiques (penser à la mise au point vaccinale!!)
  • 97 % des patients reçoivent de la ciclosporine en première intention : seul médicament à avoir l’ AMM dans cette indication.
  • 44 % reçoivent une deuxième ligne de traitement : méthotrexate, azathioprine ou Mycophénolate mophétil

De nombreuses molécules sont à l’essai concernant les traitements topiques (4) : crisaborole (Eucrisa), roflumilast …

Les anti H4, anti neurokine récepteur et surtout les anti JAK sont également des pistes thérapeutiques intéressantes, à l’essai également.

L’upadacitinib, inhibiteur de JAK1, a montré des résultats intéressants à la semaine 16 avec une diminution du prurit de l’ordre de 69%à la semaine 16 (essai AbbVie en cours)

Le Dupilumab (Dupixent) est un anti IL4 qui a obtenu une AMM européenne depuis septembre 2017. Le prix est en attente. Cette molécule s’administre par voie sous cutanée à la dose de 300 mg tous les 15 jours après une dose de charge de 600 mg. (5)

De nombreuses autres biothérapies sont en cours de développement.

1 – Simpson et coll. JACI 2014

2 –  ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:729-47.

3 – Daguze et al, Ann Dermatol Vol 143, Issue12, supplément, December 2016, Pages S164–S165

4 – Paller S et al. Allergy Clin Immunol , 2017;140:633-43.

5 – Simpson EL et al. N Engl J Med. 2016;375(24):2335-2348

Obésité et psoriasis

D’après la communication du Dr Virginie Castera

Il existe un lien entre obésité et psoriasis qui se révèle être à la fois épidémiologique et physiopathologique. Par ailleurs, l’obésité impacte directement sur l’efficacité des traitements du psoriasis.

L’obésité est un problème de santé publique majeur : 17% des français sont obèses.

Le risque de psoriasis chez les patients obèses est multiplié par 2 à 5 du fait d’une inflammation chronique de bas grade, et le risque d’obésité chez les psoriasiques est multiplié par 2 à 3 du fait de divers facteurs (isolement social, habitudes alimentaires, dépression, alcool, diminution de l’activité physique…)

Il s’agit donc de deux pathologies chroniques à prendre en charge dans le même temps, d’autant que le psoriasis est aujourd’hui reconnu non plus comme une pathologie dermatologique mais comme une pathologie systémique associée au syndrome métabolique.

L’obésité est également un facteur péjoratif dans l’efficacité des traitements du psoriasis.

En effet, la toxicité hépatique est majorée en cas de stéatose hépatique sous-jacente avec le méthotrexate et l’acitretine, le risque d’HTA est augmenté sous cyclosporine, l’acitrétine est responsable de modification du métabolisme lipidique.

Ainsi, l’adaptation des doses chez les patients obèses est souvent nécessaire :

La posologie de cyclosporine doit être calculée selon le poids idéal du patient (1).

Pour l’infliximab, le calcul de dose se fait en fonction du poids alors que pas d’adaptation posologique prévue pour adalimumab, etanercept secukinumab, apremilast, ixekizumab.

Pour l’ustékinumab, deux dosages sont disponibles en fonction du poids : 45 mg si poids <90 kg et 90 mg si poids >90 kg.

L’obésité est ainsi associée à une diminution de la réponse aux traitements dans la plupart des études.

Par ailleurs, la prise de certains traitements du psoriasis est associée à une prise de poids. Ainsi, sous infliximab et etanercept, une prise de poids de 3,8 kg en moyenne est observée (2).

On observe également une majoration du risque cardio vasculaire chez les patients psoriasiques, avec une augmentation du risque d’évènements cardio-vasculaires de 6,2% à 10 ans en cas de psoriasis sévère (3)

A noter également que le risque de diabète de type 2 est multiplié par 2 chez les patients psoriasiques.

Ainsi, les liens étroits entre obésité et psoriasis nécessitent une prise en charge pluridisciplinaire avec examen clinique attentif (poids et IMC chez les patients psoriasiques, examen cutané chez les patients obèses), bilans biologiques régulier pour évaluer les paramètres du syndrome métabolique et évaluation des facteurs de risque cardio-vasculaires.

La perte de poids améliore le psoriasis et la réponse aux traitements et doit donc nécessiter une information et un coaching des patients psoriasiques en surpoids.

 

1 – Takeshita et al. JAAD 2017

2 – Renzo et al. Dermatol therapy 2011

3 – Ahleloff et al JEADV 2015

Auteur : Dr Archier Elodie – Hôpital Saint Joseph – Marseille

04/2018